Química Aplicada ao Design de Fármacos

Objetivos

O aluno deve desenvolver um conhecimento lato de todo o processo de descoberta e de desenvolvimento de fármacos, desde a identificação do alvo até à entrada no mercado, incluindo aspectos económicos e legais e registo de patentes.
Deve ainda desenvolver a capacidade de, dado um alvo famacológico, identificar um composto líder de grupo. Dada a estrutura do receptor, prever a sua geometria de complexação e optimizar computacionalmente a energia de interacção entre as duas espécies. Prever a contribuição energética do solvente na associação receptor ligando, bem como o papel da hidrofobicidade e flexibilidade. Deve conhecer os requisitos que um fármaco deve possuir para ter boas propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Em suma, deve ter a capacidade, de forma autónoma, de dado um alvo biológico fazer propostas coerentes e pertinentes de ligandos com afinidade para o alvo, com propriedades farmacocinéticas favoráveis e com viabilidade de desenvolvimento comercial.

Programa

Conteúdos Teóricos

1. Introdução
   1.1. O que é um fármaco?
   1.2. A origem de compostos com actividade farmacológica.
   1.3. A formulação de um fármaco, os vários tipos de formulação, e suas vantagens e desvantagens.
   1.4. A nomenclatura de fármacos: nome interno do fabricante, nomenclatura segundo as regras da IUPAC, nome genérico e nome comercial.
   1.5. Requisitos básicos que um fármaco deve possuir. Propriedades ADME e toxicidade.

2. Pipeline de Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos.
   2.1. Linha de descoberta e desenvolvimento de um fármaco e sua segmentação nas fases clássicas.
   2.2. Identificação do alvo farmacológico. Importância e metodologias.
   2.3. Definição de Farmacóforo e de hit compound. Métodos para a sua identificação. Serendipidade, Pesquisa sistemática (virtual ou experimental) de alto rendimento e design racional.
   Transformação de um “hit compound” num composto director.
   2.4. Optimização de compostos directores e metodologias associadas. Química Combinatória, Síntese paralela e modificações químicas racionais.
   2.5. Avaliação da actividade biológica in vitro e in vivo. Sinergia entre os processos de optimização e de avaliação de actividade. Esquema cíclico de optimização e avaliação.
   2.6. Fase de pré-desenvolvimento e desenvolvimento de um fármaco. Testes clínicos. Vigilância pós-comercial.
   2.7. Razões científicas, técnicas e económicas para a interrupção do processo de desenvolvimento de um fármaco.
   2.8. Colocação de um fármaco no mercado. Aspectos legais.
   2.9. Patentes associadas ao desenvolvimento de fármacos.

3. Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção de Fármacos.
   3.1. Farmacocinética e Farmacodinâmica. Sua relação com a dosagem do fármaco.
   3.2. Biodisponibilidade. Sua relação com a concentração de fármaco acessível ao alvo fisiológico.
   3.3. Membranas biológicas.
   3.4. Absorção. Barreiras à absorção. Propriedades moleculares que influenciam a absorção.
   3.5. Distribuição. Propriedades moleculares que afectam a cinética e a extensão da distribuição.
   3.6. Estratégias químicas para controlar o metabolismo de fármacos.
   3.7. Mecanismos de excreção. Tempo de semi-vida de um fármaco.

4. Relações Quantitativas Estrutura-Actividade (QSAR).
   4.1. Introdução às QSAR.
   4.2. As várias etapas da construção de uma QSAR. A natureza iterativa da construção de uma QSAR.
   4.3. Selecção do conjunto de compostos. Diversidade das suas propriedades, gama de valores para os seus descritores e gama de actividades para o conjunto de compostos.
   4.4. Identificação dos descritores biologicamente relevantes e selecção do melhor sub-conjunto.
   4.5. Identificação da melhor combinação de descritores e da correlação entre descritores.
   4.6. Determinação do modelo final QSAR por técnicas estatísticas e dem**achine learning.
   4.7. Aferição da qualidade do modelo e sobreajuste de dados.
   4.8. Métodos de aferição da capacidade predictiva do modelo de QSAR.

Aulas práticas

1. A enzima ABL-Tirosina cinase.
2. Software de visualização PyMOL.
3. Docking molecular e Screening virtual com o sofware HADDock e SwissDock.
4. Optimização da interação de compostos hit selecionados com a transferase envolvida em cancro.
5. Previsão da biodisponibilidade dos compostos hit através das regras de Lipinski e de Veber.
6. Previsão da toxicidade dos compostos hit desenvolvidos.
7. Elaboração de relatório.